以下文章來源：近岸

近日國內(nèi)各大媒體對免疫細胞治療質(zhì)疑的聲音越來越多，一方面源于部分治療單位急功近利，根源上也由于國內(nèi)研究缺乏創(chuàng)新。擺在免疫治療研究科學(xué)家面前最緊迫的任務(wù)之一是如何不斷優(yōu)化方案，提高療效，才能夠正本清源，爭取到持續(xù)的寬松政策支持。

小編為您總結(jié)了免疫細胞治療研究中常見的細胞因子作用機制、對不同細胞亞群的擴增特性，有助于科研工作者合理應(yīng)用不同細胞因子的組合，獲得高殺傷活性，高特異性的免疫細胞。如利用GM-CSF/IL-3/IL-12刺激的DC細胞可特異性誘導(dǎo)CD4+  T細胞向Th1細胞分化，從而維持長時程抗腫瘤活性；利用IL21替代IL2進行T細胞激活、擴增，可優(yōu)先擴增 “年輕態(tài)” 的CD27+CD28+CD8+  T細胞，而不會誘導(dǎo)Treg擴增等等。

白細胞介素2（IL-2）
 

白細胞介素2廣泛應(yīng)用于促進T細胞和NK細胞的活化和增殖。白介素2能夠刺激NK細胞增殖、增加細胞毒作用并刺激NK細胞分泌多種細胞因子。
 

IL2活化T細胞的一個缺點是可以激活CD4+  FoxP3  Treg調(diào)節(jié)細胞。Treg可以抑制T細胞的活化和腫瘤殺傷。其次，白細胞介素2還可以誘導(dǎo)活化的T細胞凋亡。IL-2還會引起T細胞過度分化，形成殺傷能力較弱的老化T細胞。目前對IL2的觀點認為它是T細胞的調(diào)節(jié)因子而不是純粹的激活因子。因此逐漸有被其他白介素如IL7, IL15,IL21等取代的趨勢。

白細胞介素7（IL-7）
 

白細胞介素7通過與白介2共用γc受體亞單位，刺激T細胞的存活增殖和維持。白介素7可以為Naïve T細胞和記憶T細胞提供持續(xù)的刺激信號。相對于IL2的功能，IL7激活CD8+ T細胞而不會激活CD4+  FoxP3+  Treg細胞。在小鼠模型中，IL7可刺激抗原特異性T細胞的增殖，并在兩項臨床試驗中應(yīng)用。白介7的另一個臨床應(yīng)用為化療或造血干細胞移植后用于恢復(fù)T細胞數(shù)量。

白細胞介素15（IL-15）
 

白細胞介素15通過與白介2共用γc受體亞單位，刺激T細胞的活化與增殖。白介素15的在免疫細胞治療中的優(yōu)勢在于不會引起活化的T細胞凋亡。IL15在免疫治療中的另一個特性是維持記憶性T細胞，從而對長期抗腫瘤活性中起到重要作用。白介15抗腫瘤的特性源于其對CD8+效應(yīng)T細胞的刺激活性，同時IL15可活化NK細胞，NKT細胞和γδT細胞。

白細胞介素21（IL-21）
 

白細胞介素21與其他白介2家族成員一樣通過一個特異性受體亞單位及IL2受體γc亞單位復(fù)合受體發(fā)揮其生物學(xué)功能。IL21的多種生物學(xué)效應(yīng)包括：促進CD4+和CD8+ T細胞的增殖，增強CD8+ T細胞和NK細胞的細胞毒性而不引起活化產(chǎn)生的細胞凋亡。
 

IL21與IL2相比一個顯著優(yōu)勢在于優(yōu)先擴增CD27+CD28+的CD8+ T細胞。通常認為這一細胞類群是“年輕”的T細胞，具有更強的細胞毒作用。同時IL21不會引起Treg的擴增。由于IL21體外刺激抗原特異性T細胞產(chǎn)生和提高對抗原親和力的卓越效果，在免疫細胞治療中得到越來越廣泛的應(yīng)用。

白細胞介素12（IL-12）
 

白細胞介素12是活化的T細胞和NK細胞的生長因子。促進CD4+ T細胞分化為CD4+ Th1 T細胞，增強CD8+ CTLs細胞活性。白介12通過多種機制促進免疫細胞的腫瘤殺傷活性，其作用機制與劑量、時間、其他相互作用的細胞因子等有關(guān)。在小鼠抗黑色素體內(nèi)模型中，高劑量的IL12通過NK細胞起作用，而低劑量的IL12則通過NKT起到腫瘤殺傷作用。

白細胞介素18（IL-18）
 

白細胞介素18能夠刺激NK細胞和CD8+ T細胞分泌伽馬干擾素（IFNγ），增強NK細胞與CD8+ T細胞的細胞毒作用。白介18的其他生物學(xué)作用包括促進巨噬細胞的活化，Th1 CD4+ T細胞的發(fā)育，促進淋巴細胞表達FasL等功能。

伽馬干擾素（IFN-γ）
 

伽馬干擾素屬于II類干擾素可以激活巨噬細胞，誘導(dǎo)抗原呈遞細胞(APCs)上的MHC I, MHC II和共激活分子表達。此外，伽馬干擾素可以誘導(dǎo)蛋白酶體的表達變化從而增強抗原呈遞能力。伽馬干擾素還可以促進CD4+ T細胞向Th1分化，阻遏依賴于IL-4的B細胞亞型切換。伽馬干擾素通過磷酸化JAK1和JAK2蛋白進而激活JAK-STAT細胞途徑。
 

干擾素的免疫調(diào)節(jié)作用表現(xiàn)在對宿主免疫細胞活性的影響，如對巨噬細胞、T細胞、B細胞和NK細胞等均有一定作用：促進巨噬細胞MHCⅡ類分子的表達，增強其抗原遞呈能力；促進B細胞和CD8+T細胞的分化，但不能促進其增殖；增強TH1細胞的活性，增強細胞免疫功能；增強中性粒細胞吞噬能力；活化NK細胞，增強其細胞毒作用；使某些正常不表達MHCⅡ類分子的細胞（如血管內(nèi)皮細胞、某些上皮細胞和結(jié)締組織細胞）表達MHCⅡ類分子，發(fā)揮抗原遞呈作用。

白細胞介素4（IL-4）
 

IL-4通過抑制巨噬細胞的生長，從而引導(dǎo)單核細胞向DC方向分化。培養(yǎng)體系中不加IL-4時單核細胞將分化為巨噬細胞。同時，IL-4還有降低細胞表面CD14分子的表達。CD14表達水平的降低是單核細胞分化為DC的重要標(biāo)志。
 

白細胞介素-4的生物作用包括刺激活化B細胞和T細胞增殖、 CD4+T細胞分化成II型輔助T細胞，刺激Th2分泌IL-4, IL-5,IL-6, IL-10和IL-13。它也在調(diào)節(jié)體液免疫和適應(yīng)性免疫中起關(guān)鍵作用,誘導(dǎo)B細胞抗體類別轉(zhuǎn)換向IgE，上調(diào)MHC II的產(chǎn)生。

IL-4和GM-CSF (Cat.No:GMP-CC79)共同作用可使單核細胞定向分化為未成熟DC(immatureDC)，此時的DC具有較強的抗原攝取和加工能力，但抗原遞呈能力較弱。因此建議與促DC成熟的TNF-α(Cat.No:GMP-C008)順序使用。

相對于IL4對Th2特異性的誘導(dǎo)作用，IL12可特異性誘導(dǎo)Th1的分化，從而維持長時程的抗腫瘤活性，在體外細胞培養(yǎng)中得到越來越多的應(yīng)用。

粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）
 

GM-CSF是發(fā)現(xiàn)最早的對于DC有作用的細胞因子之一。GM-CSF在DC培養(yǎng)中的功能是促進單核細胞向大巨噬樣細胞分化，促進細胞表面MHC II類分子的表達，從而增強細胞的抗原遞呈功能。此外，GM-CSF還可促進DC的存活。GM-CSF在多種腫瘤模型中表現(xiàn)出激活免疫反應(yīng)的活性。

GM-CSF抗腫瘤活性來源于其激活巨噬細胞和樹突狀細胞（DCs）的生物學(xué)功能。GM-CSF還能促進DC細胞成熟，促進共刺激分子上調(diào)和CD1d受體表達，從而參與抗原呈遞功能。早期的研究表明CD4+和CD8+ T細胞參與了GM-CSF激活的抗腫瘤免疫。最近的研究表明GM-CSF參與的抗腫瘤活性中，NKT起到重要作用。

腫瘤壞死因子（TNFα）
 

TNF-α可下調(diào)未成熟DC的巨胞飲作用和表面Fc受體的表達，上調(diào)細胞表面 MHC I類、II類分子和B7家族分子(CD80, CD86等)的表達，使未成熟DC分化為成熟DC(mature DC)，此時DC的抗原攝取和加工能力明顯減弱，而抗原遞呈能力顯著增強，可極強的激活T細胞。TNF刺激單核細胞和巨噬細胞分泌IL-1，增強IL-2依賴的胸腺細胞、T細胞增殖能力，促進IL-2、CSF和IFN-γ等淋巴因子產(chǎn)生，增強有絲分裂原或外來抗原刺激B細胞的增殖和Ig分泌。

白細胞介素1（IL-1α、IL-1β）
 

IL-1α與IL-1β由不同的基因編碼，在體內(nèi)共用相同的受體，具有同樣的生物學(xué)活性。IL-1可體外刺激CD4+T細胞的增殖，誘導(dǎo)IL-2的產(chǎn)生，共刺激CD8+/IL1R+T細胞活化，并刺激成熟的B細胞增殖和免疫球蛋白的分泌。

當(dāng)IL-1α與IFN-γ(Cat.No:GMP-CI57)和激活性CD3單抗(Cat.No:GMP-A018)合用時，可以明顯提高CIK 的細胞毒作用。

來源：近岸